Methodenvalidierung für Verifizierungsprüfungen bei Medizinprodukten

Im Bereich der Medizinprodukte ist die Methodenvalidierung unerlässlich, um die Zuverlässigkeit und Genauigkeit der Verifizierungsprüfungen zu gewährleisten. Durch die Validierung wird sichergestellt, dass die Testergebnisse den gesetzlichen Anforderungen und Normen entsprechen, was für die Sicherheit der Patienten und die Wirksamkeit der Geräte von entscheidender Bedeutung ist. Mit anderen Worten: die Daten müssen korrekt sein, und die Messungen müssen genau sein.

Erforderliches Vokabular für die Methodenvalidierung

Systematischer Fehler: Der systematische Fehler, auch Bias genannt, bezieht sich auf eine konstante und vorhersehbare Abweichung des gemessenen Wertes vom wahren Wert. Er kann durch Faktoren wie folgende verursacht werden:

• Falsche Kalibrierung der Messgeräte
• Konstanter Einfluss eines Umweltfaktors
• Verzerrungen in der Messmethode

Der systematische Fehler beeinträchtigt in erster Linie die Genauigkeit (Richtigkeit) der Messungen.

Zufälliger Fehler: Zufälliger Fehler ist die Variabilität von Messungen, die durch unvorhersehbare und unkontrollierbare Faktoren verursacht wird. Er kann entstehen durch:

• Umweltschwankungen
• Schwankungen der Messbedingungen
• Menschliche Fehler

Zufällige Fehler beeinträchtigen in erster Linie die Präzision (Wiederholbarkeit) der Messungen.

Präzision: Die Präzision bezieht sich auf die Streuung von Messungen, wenn diese wiederholt werden. Eine Messung gilt als präzise, wenn die Ergebnisse nahe beieinander liegen, unabhängig von ihrer Nähe zum wahren Wert. Die Präzision umfasst zwei Aspekte:

• Wiederholbarkeit: Beständigkeit der Ergebnisse unter identischen Bedingungen.
• Reproduzierbarkeit: Beständigkeit der Ergebnisse unter verschiedenen Bedingungen.

Ein geringer Zufallsfehler deutet auf eine hohe Präzision hin.

Genauigkeit: Die Genauigkeit (Richtigkeit) bezieht sich auf die Nähe der Messungen zum wahren Wert. Sie umfasst.

• Systematischer Fehler: Die Differenz zwischen dem Durchschnitt der Messungen und dem wahren Wert.
• Zufälliger Fehler: Die Streuung der Messungen um den Mittelwert

Eine Messung gilt als genau, wenn sie sowohl präzise (geringer Zufallsfehler) als auch unverzerrt (geringer systematischer Fehler) ist.

Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen diesen Begriffen

1. Systematischer Fehler und Genauigkeit: Der systematische Fehler bestimmt die Verzerrung der Messungen. Ein großer systematischer Fehler bedeutet, dass die Messungen ständig vom wahren Wert abweichen, was die Genauigkeit verringert.

2. Zufälliger Fehler und Präzision: Der zufällige Fehler bestimmt die Streuung der Messungen. Ein großer Zufallsfehler bedeutet, dass die Messungen gestreut sind, was die Präzision verringert.

3. Präzision und Genauigkeit:

• Präzision ist eine notwendige, aber nicht hinreichende Voraussetzung für Genauigkeit. Eine Messung kann präzise sein (konsistente Ergebnisse), aber ungenau (weit vom wahren Wert entfernt), wenn sie einen systematischen Fehler aufweist.
• Um genaue Messungen zu erhalten, müssen sowohl systematische als auch zufällige Fehler minimiert werden.

Diese beiden Arten von Fehlern (systematische und zufällige Fehler) werden oft als Zielscheiben dargestellt, wie unten gezeigt:

• Mitte: Stellt den wahren Wert dar.
• Um das Zentrum herum: Zeigt Grenzen an (Akzeptanzkriterien bei der Validierung, Alarmschwelle, Spezifikationsgrenzen usw.).
• Rote Punkte: Stellen die durchgeführten Messungen dar.

Bewertung der Einflussfaktoren

Um eine strenge Validierung zu gewährleisten, ist es wichtig, die "5M" zu berücksichtigen: Maschine, Personal, Material, Methode und Umfeld (Umwelt):

• Maschine: Die Leistung der Geräte muss regelmäßig kalibriert und gewartet werden, um die Genauigkeit der Tests zu gewährleisten. Die potenzielle Variabilität zwischen verschiedenen Maschinen muss ebenfalls bewertet werden.
• Arbeitskräfte: Die Kompetenz des Bedieners ist entscheidend. Angemessene Schulung und regelmäßige Leistungsbewertung können menschliche Fehler minimieren.
• Umwelt: Umgebungsbedingungen wie Temperatur, Feuchtigkeit und Sauberkeit müssen kontrolliert werden, da sie die Testergebnisse beeinflussen können.
• Material: Die Qualität und Kompatibilität der bei den Tests verwendeten Materialien kann die Ergebnisse beeinflussen. Es muss unbedingt sichergestellt werden, dass die Materialien den erforderlichen Spezifikationen entsprechen.
• Methode: Die Prüfverfahren müssen genau definiert und standardisiert sein, um Abweichungen aufgrund unterschiedlicher Prüfmethoden zu vermeiden. Die Verwendung der Versuchsplanung (DoE) kann zur Optimierung der Testbedingungen beitragen.

Validierung von Prüfverfahren (TMV)

Die Validierung von Prüfverfahren (TMV) ist ein Prozess, der nachweist, dass:

• Die Prüfmethode (TM) ist für Messanwendungen geeignet.
• Dass die Prüfgeräte konsistent arbeiten und konsistente Ergebnisse liefern.
• Die TM ist in der Lage, konforme von nicht konformen (NC) Produkten zu unterscheiden.

Es gibt zwei Hauptarten der Validierung von Prüfverfahren:

• ATMC (Attribut-TMV)
• Wird für Attributprüfungen, wie z. B. visuelle Inspektionen, verwendet.
• Sie stellt sicher, dass attributbasierte Prüfmethoden (bestanden/nicht bestanden) präzise und reproduzierbar sind.
• VTMV (Variable TMV)
• Wird für variable Prüfungen verwendet, wie z. B. Messungen von Gewicht, Länge usw.
• Stellt sicher, dass Prüfmethoden präzise und reproduzierbare quantitative Messungen liefern.

Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit (R&R) Methode

• Wiederholbarkeit: Misst die Streuung der Ergebnisse, die mit der gleichen Methode, vom gleichen Bediener, mit der gleichen Probe und mit der gleichen Ausrüstung unter konstanten Bedingungen erzielt werden. Die Wiederholbarkeit ist ein Maß für die Präzision innerhalb eines Anwenders.
• Reproduzierbarkeit: Misst die Streuung der Ergebnisse, die mit der gleichen Methode, aber unter unterschiedlichen Bedingungen (verschiedene Bediener, Geräte, Tage) erzielt werden. Die Reproduzierbarkeit ist ein Maß für die Präzision zwischen den Anwendern oder zwischen den Labors.

Statistische Methoden zur Methodenvalidierung

Mittelwert & Bereich Methode

• Mittelwert: Berechnet den Durchschnitt mehrerer Messungen.
• Standardabweichung: Die Standardabweichung der Ergebnisse wird berechnet, um die Variabilität zu bewerten.
• Mit dieser Methode lässt sich feststellen, ob beobachtete Schwankungen auf Unterschiede zwischen Bedienern, Maschinen oder anderen Umweltfaktoren zurückzuführen sind (siehe 5M).

Analyse der Varianz (ANOVA)

• Vergleichen der Varianzen: Beurteilen Sie, ob die beobachteten Abweichungen zwischen verschiedenen Gruppen (z. B. verschiedenen Bedienern oder Maschinen) statistisch signifikant sind.
• Identifikation von Quellen der Variabilität: Bestimmen Sie, welche Quellen der Variabilität (z. B. Maschine, Bediener, Umgebung) den größten Einfluss auf die Ergebnisse haben.
• Die ANOVA hilft, die Ursachen für die Schwankungen im Messprozess besser zu verstehen und verbesserungsbedürftige Bereiche zu identifizieren.

Evaluierung des Messprozesses (EMP)

• Datenerfassung: Sammeln Sie Daten aus mehreren Messwiederholungen.
• Statistische Analyse: Verwenden Sie statistische Werkzeuge, um die Daten zu analysieren und die Präzision und Genauigkeit des Messprozesses zu bewerten.
• Akzeptanzkriterien: Ein Messverfahren muss in der Regel eine Gesamtvariabilität (Variationskoeffizient) von weniger als 10 % aufweisen, um als akzeptabel zu gelten.
• EMP stellt sicher, dass das Messverfahren für die Anforderungen der Anwendung präzise genug ist und zuverlässige Ergebnisse liefern kann.

Einsatz der Versuchsplanung (DoE)

Die Versuchsplanung ermöglicht es, die Auswirkungen mehrerer Faktoren gleichzeitig zu bewerten und die Wechselwirkungen zwischen diesen Faktoren zu ermitteln. Dies hilft bei der Optimierung der Testbedingungen, um zuverlässige Ergebnisse zu erzielen.

Robustheitsanalyse

Die Robustheit einer Methode wird bewertet, indem kleine Variationen der Testbedingungen eingeführt werden und beobachtet wird, ob die Ergebnisse konsistent bleiben. Dazu gehören Variationen bei Reagenzien, Umgebungsbedingungen und Verfahrensparametern.

Outsourcing an akkreditierte Labors

Um eine strenge Validierung zu gewährleisten, können die Tests an Labors ausgelagert werden, die nach ISO 17025 akkreditiert sind. Diese Laboratorien verfügen über die technischen Fähigkeiten und Managementsysteme, die für die Durchführung zuverlässiger und präziser Tests erforderlich sind. Die Akkreditierung gewährleistet, dass das Labor die internationalen Qualitäts- und Kompetenzstandards einhält.

Validierungsprozess

1. Planung: Definition der Ziele der Validierung, der Akzeptanzkriterien und der zu verwendenden Methoden.

2. Durchführung: Durchführung der Tests gemäß den festgelegten Plänen unter Berücksichtigung aller Einflussfaktoren.

3. Datenanalyse: Verwenden Sie statistische Werkzeuge, um die Präzision, Richtigkeit, Spezifität und Empfindlichkeit der Methoden zu bewerten.

4. Dokumentation: Dokumentieren Sie alle Aspekte der Validierung, einschließlich der Ergebnisse, Analysen und Schlussfolgerungen.

5. Überprüfung und Freigabe: Legen Sie die Dokumentation zur Überprüfung und Genehmigung durch Experten und Aufsichtsbehörden vor.

Schlussfolgerung

Die europäische Verordnung MDR 2017/745 hat die Anforderungen an die Methodenvalidierung für Verifizierungstests von Medizinprodukten verschärft. Die Methodenvalidierung für Verifizierungsprüfungen ist ein kritischer Schritt bei der Entwicklung und dem Einsatz von Medizinprodukten. Durch die Berücksichtigung von Einflussfaktoren wie Maschine, Personal, Material, Methode und Umgebung und den Einsatz strenger Methoden wie R&R, ANOVA und EMP können Hersteller zuverlässige und regelkonforme Ergebnisse sicherstellen.

CSDmed steht Ihnen zur Verfügung, um Sie beim Prozess der Methodenvalidierung zu unterstützen. Unsere Experten helfen Ihnen bei der Entwicklung und Durchführung von robusten Validierungsplänen und bei der Auslagerung von Tests an nach ISO 17025 akkreditierte Laboratorien. Setzen Sie sich mit uns in Verbindung, um weitere Informationen zu erhalten und Ihre spezifischen Anforderungen an die Methodenvalidierung zu besprechen.

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